The SAFE Study Investigators
In: N Engl J Med 2004; 350(22): 2247-56

BEWERTUNGSSYSTEM

*****    = hervorragende Arbeit
****    = gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
***    = geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
**    = weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
*    = erhebliche Mängel

Zielstellung:

Gibt es einen Unterschied in der 28-Tages-Letalität von Intensivpatienten, wenn man Volumenmangel durch 4%-Albumin oder durch salinische Lösung ausgleicht?

Design:

Multizentrisch (Australien-Neuseeland), prospektiv, geblindet, randomisiert 2 x 3500 Intensivpatienten mit beliebigen Krankheiten, ausgenommen Herz-OP, Verbrennungen und Lebertransplantation. Die Notwendigkeit eines zusätzlichen Volumenersatzes wurde definiert durch die klinische Einschätzung des Behandlers, gestützt durch einen objektiven Parameter (wie z.B. niedriger ZVD, Tachykardie).  Keine weiteren Monitoring- oder Behandlungsvorschriften. Geplante Subgruppenanalyse für Trauma (schließlich n=603/615), primäre Sepsis (schließlich n=597/590) und ARDS (schließlich n= 61/66). Sekundäre Endpunkte waren Anzahl zusätzlich versagender Organe, Verweildauer auf ICU und im Krankenhaus, Beatmungstage, Notwendigkeit von Nierenersatztherapie. Sponsoren waren regionale Gesundheitsdienste und Blutbanken.

Wichtige Resultate:

Die Studiengruppen waren sehr gut ausbalanciert. Der einzige signifikante Unterschied bei Einschluss war im ZVD 9,0 vs. 8,6 mm Hg zu finden, in der Albumingruppe um  0,4 mmHg höher. Es ergaben sich eine gleiche 28-Tages-Letalität (p=0,87), gleich häufige Anzahl neu versagender Organe (p=0,85), gleiche Verweildauer auf ICU (p=0,44) und im Krankenhaus (p=0,30), gleiche Beatmungsdauer (p=0,74) und Tage Nierenersatztherapie (p=0,41). An den ersten beiden Behandlungstagen erhielten die Patienten der Albumingruppe signifikant geringere Mengen der Studienflüssigkeit (p<0,001) und signifikant mehr Ery-Konzentrate (p<0,001). Der ZVD lag schließlich in der Albumingruppe um etwa 1 mm Hg signifikant höher (p<0,001). Für die Subgruppe „Trauma“ war die Letalität  der Albumin-Patienten erhöht (OR 1,36 vs. 0,96, p=0,04), was an einer deutlich höheren Letalität der Sub-Subgruppe albuminbehandelter Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma  lag (25 vs. 15%, p=0,009). Umgekehrt war es bei den Patienten mit schwerer Sepsis, unter denen die salinisch behandelte Gruppe trendmäßig häufiger starb (p=0,09). Bei ARDS gab es keine Unterschiede (p=0,74).

Schlussfolgerung:

Die Wahl des Volumenersatzes durch 4% Albumin oder durch kristalline Lösung beeinflusst die Prognose von Intensivpatienten nicht (außer, weil hier ungeprüft, Lebertransplantierten, Herzoperierten und Verbrennungspatienten).

Kommentar:

Für Anhänger evidenzbasierter Medizin ist diese Studie sehr verdienstvoll. Das wurde auch so in einem Lancet-Editorial kommentiert („landmark trial“), wenn auch dieser Jubel etwas darunter leiden mag, dass der Autor Mitglied des Studienkomitees war. Sowohl was Einschlusskriterien wie auch Endpunkte betrifft, ist die Studie angenehm schlicht aufgebaut, die klinische Einschätzung eines Intensivmediziners als Einschlusskriterium mag der Wirklichkeit entsprechen, und aktiv mitgewirkt hat ein hoher Prozentsatz der Intensivstationen vom fünften Kontinent. Der ärztliche Alltag dort besteht, wie wir wissen, aus dem möglichst strengen Befolgen der zahlreichen Richtlinien, Leitlinien, decision charts und clinical pathways. Was im Prinzip nicht schlecht ist, aber Nebenkriterien vernachlässigen muss. Der australo-neuseeländischen „ANZICS“-Studiengruppe aus Intensivmedizinern aller Fachrichtungen verdanken wir bereits jene „Dopamin-Studie“, bei der es um die niemals stichhaltig begründete Unart ging, Dopamin bei möglicherweise drohendem Nierenversagen „präventiv“ in niedriger Dosis zu infundieren (Lancet 2000). Und wir haben jetzt wieder genau dasselbe Ergebnis, das man kurz auch so formulieren könnte: die grundsätzliche Verabreichung eines bestimmten differenten Medikaments hilft nicht jedem (bzw. der überwiegenden Mehrheit von Kranken) und ist auch nicht schädlich für jeden (bzw. die überwiegende Mehrheit von Kranken).  Das, und nur das ist das Ergebnis dieser SAFE-Studie, nicht überraschend und für die Arbeit am Krankenbett überhaupt nicht hilfreich. Probleme von Patienten definieren sich eben nicht nur durch eine Hauptdiagnose oder einen Aufenthaltsort, sondern auch durch differenzierbare und messbare individuelle Parameter. 

Der Streit um die Indikation zur Albumingabe ist wohl so alt wie infundierbare Albuminlösung selbst.  Zu diesem Thema gibt es verschiedene Meta-Analysen, die aufgrund unterschiedlicher Selektion bewerteter Untersuchungen zu unterschiedlichen Schlüssen bezüglich der prognostischen Relevanz kommen, und das auch immer nur tendenziell (Ausnahme Patienten mit ausgeprägtem Albuminmangelsyndrom, die hier ausgeschlossen waren). Das Motiv für SAFE war, nun eine Entscheidung herbeizuführen (wir gehen natürlich davon aus, dass die Sponsoren motivationsfrei waren). Jetzt haben wir durch SAFE eine zusätzliche Klasse A-Evidenz für ein „Unentschieden“.  Und was nun? Der letzte Satz der SAFE-Publikation lautet: “…factors that may influence the choice…include the individual clinician´s preference, the tolerability of the treatment, its safety, and its cost”.  Unter DRG-Bedingungen dürfte klar sein, was davon am stärksten ins Gewicht fällt.

War denn die Fragestellung wirklich gut  und bestand überhaupt ein Klärungsbedarf? Ich glaube nicht. Wir geben jedenfalls seit langem kein 5%-Albumin mehr.  Die Geschichte verhält sich so ähnlich wie mit dem berühmten „einen Döschen“ FFP, das praktisch stets sinnlos ist, genaugenommen also fehlerhaft indiziert. Wenn ein Patient FFP braucht, dann braucht er mehr. Vielleicht kann man deswegen die Studie auch positiver sehen, denn hier wurde wieder mit einer „Unart“ aufgeräumt, nämlich zu geringe Dosen eines wertvollen und differenten Medikaments sinn- und nutzlos zu verstreuen. Entweder ein Mensch braucht eine relevante Erhöhung des intravasalen Volumens, dann sollte man auch gleich hochprozentiges (20% oder 10%) Albumin geben, oder er braucht es nur in geringerem Umfang, dann reichen entweder bereits größere Mengen kristalliner Lösung oder als „Mittelweg“ kolloidale Ersatzstoffe. Kolloide/ hochprozentiges Albumin sind in der Regel erst unverzichtbar, wenn die Lunge eine „kristalline Plusbilanz“ aufweist.  Als „Restindikationen“ für 4%- oder 5%-Albumin bleiben Anaphyllaxie gegen HAES, Niereninsuffizienz mit Kreatinin > 2,5 mg% (was die Halbwertszeit von Stärke massiv verlängert), und Ersatztherapie bei nephrotischem Syndrom, Parazentesen und Plasmapheresen.  All diese Bedingungen wurden bei SAFE nicht erfasst. Die durchschnittliche Menge der Substitution mit 4%-Albumin in SAFE betrug am ersten Tag etwa 1200 mL, am zweiten 600 mL, am dritten  270 mL, am vierten nicht einmal 200 mL.  Das erscheint mir prima vista vielleicht ab dem zweiten, spätestens aber dem dritten Tag nicht mehr vernünftig. Warum in der Albumingruppe auch signifikant mehr Erykonzentrate substituiert werden mussten, blieb undiskutiert, erschließt sich nicht aus den vorgelegten Daten, erscheint mir aber durchaus relevant.

Es ist darüber hinaus verwunderlich, dass gerade von der Evidenz-Gemeinde Schädel-Hirn-Trauma-Patienten mit eingeschlossen wurden. Wir bekommen hier einmal mehr bestätigt, dass diesen Patienten Albuminlösung im günstigsten Falle nicht nutzt, in den meisten Metaanalysen sogar insgesamt schadet und daher in allen Hirn-Trauma-Leitlinien (spezielle australische kenne ich nicht) kristalliner Flüssigkeitsersatz empfohlen wird, zumindest in den ersten Tagen.

Eine für mich wissenschaftlich und klinisch wichtigere Frage wäre gewesen, wann man von kolloidaler Lösung auf 20%-Albumin umschalten sollte, z.B. bei Sepsis/SIRS, aber auch im Postaggressionsstoffwechsel. Interessant wäre auch gewesen, das – zweifellos oft berechtigte - Gefühl von Intensivmedizinern, wann zusätzliches Volumen notwendig wird (die unmittelbare Effektivität und Effizienz klärt SAFE nicht), besser zu beschreiben, insbesondere, unter welchen Bedingungen dieses Gefühl trügt. Wie zuverlässig ist die Aussage von Autotransfusionstest und von Messwerten wie ZVD, HZV, PAP et al. in Hinblick auf die Notwendigkeit und das effektive Ausmaß und die Art von Volumenersatz, und beeinflusst das dann auch die mittelfristige Prognose?  Solche Fragen brauchen etwas differenziertere Einschlusskriterien, als mit erhöhter Pulszahl auf einer Intensivstation zu liegen, andererseits zur Beantwortung wahrscheinlich aber auch nicht 7000 Patienten und etwa sechs Zentner reinen Albumins, wie sie in dieser SAFE-Studie verbraten wurden.

(W. Müllges)