Van der Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meeresman W, Wouters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R
In: New England Journal of Medicine 2006; 354(5): 449-461

BEWERTUNGSSYSTEM

*****    = hervorragende Arbeit
****    = gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
***    = geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
**    = weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
*    = erhebliche Mängel

Zielstellung:

Die Autoren befassten sich mit der Fragestellung ob internistische Patienten im Rahmen des intensivmedizinischen Managements von einer intensiven Insulintherapie profitieren, zumal eine frühere Studie der selben Institution zeigen konnte, dass bei chirurgischen Patienten die  Morbidität und Mortalität dadurch gesenkt werden kann (Van den Berghe et al., N Engl J Med 2001).

Design:

Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte und monozentrische Studie, welche vom März 2002 bis Mai 2005 durchgeführt wurde. Es wurden insgesamt 1200 Patienten randomisiert. Patienten wurden in die Studie eingeschlossen wenn bei Eintritt in die Intensivstation (IPS) die voraussichtliche Aufenthaltsdauer auf ein Minimum von 3 Tagen geschätzt wurde. Die Gruppe 1 erhielt eine konventionelle Insulintherapie: Eine kontinuierliche Insulininfusion wurde angewandt bei einem Blutglucosespiegel >12.0 mmol/L mit einem Zielglucosespiegel von 10.0 bis 11.0 mmol/L. Die Gruppe 2 erhielt eine intensive Insulintherapie: Die kontinuierliche Insulinapplikation wurde bei einem Glucosespiegel >6.1 mmol/L begonnen mit einem Zielglucosespiegel von 4.4 bis 6.1 mmol/L. Die jeweilige Adjustierung der Insulingabe richtete sich nach dem Glucosespiegel, welcher in Abständen von 1 bis 4 Stunden peripher arteriell oder kapillär gemessen wurde. Bei hämodynamisch stabilen Patienten wurde die enterale Ernährung nach einem standardisierten Protokoll begonnen. Patienten welche zur oralen Nahrungsaufnahme fähig waren, wurden ausgeschlossen. Das primäre Outcome wurde anhand der Mortalitätsrate während der Hospitalisation ermittelt. Sekundär wurde die Mortalitätsrate in der IPS, benötigte Tage für das Weaning, Hospitalisationstage generell und in der IPS, neu aufgetretene Niereninsuffizienz (definiert als Verdopplung des Kreatininwertes im Vergleich zur Baseline oder >220 umol/L), Tage für den Katecholaminbedarf, Hyperinflammation (definiert als C-reaktives Protein >150 mg/dL), Präsenz einer Bakteriämie, Antibiotikabedarf >10 Tage sowie Hyperbilirubinämie (definiert als Bilirubinspiegel >51 umol/mL). Der Schweregrad und die Aufwändigkeit wurde nach dem Acute Physiology and Chronic health Evaluation (APACHE II) System und dem Simplified Therapeutic Intervention Scoring System-28 (TISS-28) erfasst.

Wichtige Resultate:

In der Intention-to-treat Analyse von 1200 Patienten konnte keine statistisch signifikante Reduktion der Mortalität während der Hospitalistation gezeigt werden (Gruppe 1: 40.0%, Gruppe 2: 37.3%, p=0.33). Die Morbidität wurde statistisch signifikant reduziert im Sinne der Prävention für neu aufgetretene Niereninsuffizienz, beschleunigte Entwöhnung vom Respirator sowie verkürzte Aufenthaltszeit auf der IPS und verkürzte totale Hospitalisationszeit. Das Auftreten von hypoglykämischen Episoden (definiert mit Glucosespiegel  2.2mmol/L) war in der Gruppe 2 signifikant höher als in Gruppe 1 (p<0.001), wobei dessen Schweregrad sich zwischen den Gruppen nicht unterschied. Obwohl die voraussichtliche Aufenthaltsdauer nicht vorausgesagt werden konnte, wurde bei 767 Patienten, die 3 Tage oder länger auf der IPS behandelt wurden, eine statistisch signifikante Reduktion der Mortalität nachgewiesen (Gruppe 1: 52.5%, Gruppe 2: 43.0%, p=0.009). Die Morbidität war in Gruppe 2 statistisch signifikant reduziert bezüglich Entwöhnung vom Respirator, neu aufgetretene Niereninsuffizienz, verkürzte Aufenthaltszeit auf der IPS und verkürzte totale Hospitalisationszeit, Inzidenz von Hyperbilirubinämie und Hyperinflammation. Des Weiteren war der kumulative TISS-28 Score der Gruppe 2 statistisch signifikant geringer als in der Gruppe 1, welche auch eine Kostenreduktion bedeutet. Bei den 433 Patienten, bei denen die IPS-Aufenthaltszeit geringer als 3 Tage war, zeigte sich eine statistisch signifikant höhere Mortalitätsrate in der Gruppe 2. Die Mortalität in der Subgruppe von Patienten mit bekanntem Diabetes mellitus schien nicht beeinflusst worden zu sein durch die intensive Insulintherapie.

Schlussfolgerungen:

Die intensive Insulintherapie konnte die Morbidität, aber nicht die Mortalität in allen randomisierten Patienten zeigen. Obwohl das Risiko für Mortalität und Morbidität in Patienten mit IPS-Aufenthalt >3 Tage signifikant reduziert werden konnte, konnten diese Patienten nicht im Voraus identifiziert werden.

Kommentar:

Es handelt sich um eine gross angelegte gut konzipierte randomisierte Studie. Die geringere Morbidität in Gruppe 2 wurde durch Prävention einer Niereninsuffizienz, schnellere Entwöhnung vom Respirator und kürzere Hospitalisationszeit belegt. Doch im Gegensatz zur Studie an chirurgischen Patienten (Van den Berghe et al., N Engl J Med 2001) war die Inzindenz einer Bakteriämie nicht reduziert bei Patienten mit intensiver Insulintherapie. Es wurde damit begründet, dass bei internistischen Patienten die Sepsis per se eine IPS-Indikation ergibt. In dieser Studie wurden weitere Ursachen einer Infektion nicht berücksichtigt. Bei den Patienten, die drei oder mehr als drei Tage intensivpflichtig waren, konnte die Intensiv-Insulintherapie einen positiven Effekt sowohl auf die Morbidität als auch Mortalität bewirken. Da es aber nicht möglich war diese Patientensubpopulation exakt vorherzusagen handelt es sich um eine Datenselektion nach erfolgter Randomisierung, welche ein Risiko für einen Bias trägt. Des weiteren stellt sich die Frage weshalb in der Subpopulation der Patienten die weniger als 3 Tage auf der IPS behandelt wurden ein höheres Mortalitätsrisiko vorlag, wenn die Patienten mittels Intensiv-Insulintherapie behandelt wurden. In einer früheren Studie mit chirurgischen Patienten (Van den Berghe et al., N Engl J Med 2001) konnte ein solcher Effekt einer kurzzeitigen Insulintherapie nicht nachgewiesen werden. Die Autoren erklären, dass der positive Effekt der Insulintherapie erst nach einer gewissen Periode ersichtlich ist, denn diese intensive Insulintherapie ist eine Prävention gegen sekundäre Komplikationen. Somit könne argumentiert werden, dass bei Patienten, die ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund des Grundleidens haben und / oder die Insulintherapie nur über kurze Zeit angewandt wird, der präventive Effekt nicht zum Tragen komme. Eine genauere Untersuchung dieser Subpopulation wurde nicht durchgeführt, aber hätte vielleicht Informationen liefern können welche Patienten für eine kurzzeitige intensive Insulintherapie ungeeignet wären, bzw. ob überhaupt eine solche Subpopulation existieren würde, bei der eine solche Therapie kontraindiziert ist. Um den generellen Benefit der intensiven Insulintherapie in allen Patienten (also inklusive Patienten mit IPS Aufenthalt <3 Tage) wäre nach Angaben der Autoren mit der jetzigen Datenlage eine Patientenzahl von 5000 notwendig, was zwangsläufig eine multizentrische Studie bedeuten würde. Dass die Subpopulation mit bekanntem Diabetes mellitus nicht von der intensiven Insulintherapie profitieren konnte, wurde damit begründet, dass bei diesen Patienten der Zielglucosespiegel nicht erreicht wurde. Die Insulin-Schemata wurden von der früheren Studie mit chirurgischen Patienten (Van den Berghe et al., N Engl J Med 2001) übernommen. Doch die Inzidenz von hypoglykämischen Episoden war höher in dieser Studie mit internistischen Patienten. Es wurde diskutiert, dass die bekannte Tatsache der erhöhten Vulnerabilität für Hypoglykämie durch internistische Leiden wie Nieren- oder Leberversagen dazu beigetragen haben. Des Weiteren wurde erwähnt, dass durch die Hypoglykämie der potenzielle positive Effekt der intensiven Insulintherapie maskiert wurde, da die Hypoglykämie nach einer Regressionsanalyse einen unabhängigen Risikofaktor für die Mortalität darstellt. Demnach müsste möglicherweise ein modifiziertes Insulinschema kreiert, appliziert und evaluiert werden, welches das Risiko einer Hypoglykämie bei internistischen Patienten verringert, wobei dies in der Diskussion nicht erwähnt wird. Als weiterer limitierender Faktor dieser Studie wäre zu erwähnen, dass es sich trotz relativ grosser Patientenzahl um eine monozentrische Studie handelt und dass das Outcome nach Entlassung nicht verfolgt wurde. Ausserdem könnte noch bemängelt werden, dass es sich hier nur um eine partiell blinde Studie handelte, wobei eine vollständige blinde Studie unmöglich erscheint, da der Glucosespiegel eingestellt werden muss. Soweit aus der tabellarischen Übersicht dieser Arbeit erkennbar ist, wurden auch Patienten mit neurologischen Grunderkrankungen mit eingeschlossen. In der zunehmenden Subspezialisierung der Intensivmedizin, wie zum Beispiel der Neurointensivmedizin, stellt sich die Frage ob sich diese Insulintherapie in verschiedenen Grunderkrankungen gleich oder eben verschieden auswirkt, oder ob diese intensive Insulintherapie generell in hochspezialisierten IPSen mit selektionierten Krankheitsbildern ähnliche oder eben andere Resultate bringt.

(C. Muroi)