Fläring UB, Rooyackers OE, Hebert C, Bratel T, Hammarqvist F, Wernerman J
In: Intensive Care Med. 2005; 31: 1072-1078

BEWERTUNGSSYSTEM

*****    = hervorragende Arbeit
****    = gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
***    = geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
**    = weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
*    = erhebliche Mängel

Zielstellung:

Die Entstehung freier Sauerstoffradikale und der daraus resultierende oxidative Stress wird als mögliche Ursache des Mulitorganversagens (MOV) im septischen Schock angeschuldigt. Das MOV ist die Hauptursache der hohen Mortalität eines septischen Erkrankungsbildes. Glutathione als wichtigstes endogenes Antioxidans ist bei schwerer Allgemeinerkrankung vermindert und weist in diesen Fällen darüber hinaus einen erhöhten Oxidationsstatus auf. Es konnte bereits für das Glutathion im Skelettmuskel eine deutliche Reduktion bei Sepsis nachgewiesen werden. Bei Stabilisierung der kardiovaskulären und respiratorischen Situation zeigte sich eine Restitution. Eine Charakterisierung der antioxidativen Eigenschaften in Vollblut und Plasma liegt bislang nicht vor.
Aus diesem Grund ist das Ziel der vorliegenden Studie den zeitlichen Verlauf der Glutathionkonzentration und seines Redox-Status und somit den oxidativen Stress bei Patienten mit MOV sowohl im Vollblut als auch im Plasma aufzuzeigen.

Design:

In einem prospektiven deskriptiven Studienansatz wurden Patienten mit MOV einer 8-Betten-Intensivstation, deren Intensivaufenthalt mindestens 6 Tage betrug in diese Pilotstudie eingeschlossen. Der initiale Status wurde mittels APACHE II-Score ermittelt und der klinische Verlauf anhand des SOFA-Scores alle 3 Tage evaluiert. Parallel wurden alle 3 Tage Blutproben abgenommen. Aus dem Vollblut erfolgten die Bestimmung der Gesamt-Glutathion-Konzentration, die reduzierte Glutathionkonzentration, die Gesamt-Cystein-Konzentration und die Gesamt-?-Glutamylcystein-Konzentration-Konzentration als Vorstufe des Glutathions. Der Redox-Status wurde als Verhältnis aus der reduzierten zur gesamten Glutathionkonzentration ausgedrückt. Aus Plasma wurden aufgrund der technischen Vorraussetzungen lediglich  die Gesamtkonzentrationen bestimmt. Als Kontrollgruppe dienten die genannten Konzentrationsbestimmungen bei COPD-Patienten und gesunden Probanden. Um negative Einflüsse der Ernährung auszuschließen wurden die Patienten mit einem ausreichenden Glutamingehalt ernährt.

Wichtige Resultate:

Von 23 Patienten im MOV konnten 11 für die Studie rekrutiert werden. Die klinische Evaluierung mittels SOFA-Score zeigte zu allen Messzeitpunkten ein MOV an. 2 Patienten verstarben während des Beobachtungszeitraumes. Während des Beobachtungszeitraumes wurden initial, am 3. und 6. Tag Blutproben von 11 Patienten, am 9. Tag Blutproben von 9 Patienten und am 12. und 15. Tag Blutproben von 7 Patienten zur Analyse entnommen.
Bereits in der initialen Untersuchung zeigen Patienten im MOV in Vollblut eine Reduktion der Gesamt-Glutathionkonzentration, der reduzierten Glutathionkonzentration und damit auch des Redox-Status. Diese Reduktion persistierte über den gesamten Beobachtungszeitraum und zeigt sich sowohl im Vergleich zu gesunden Kontrollen als auch im Vergleich mit COPD-Patienten. Veränderung über den Zeitraum von 6-15 Tagen konnten nicht gesehen werden. Im Gegensatz hierzu war die Glutation-Gesamtkonzentration im Plasma über den gesamten Beobachtungszeitraum signifikant erhöht im Vergleich zu den Kontrollgruppen.
Die Cysteinkonzentration zeigte sich sowohl im Vollblut als auch in Plasma gleich hoch wie bei COPD-Patienten und lag somit höher als bei gesunden Kontrollen. Im Gegensatz hierzu war die ?-Glutamylcystein-Konzentration, die direkte Vorstufe des Glutathions im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen unverändert während des gesamten Beobachtungszeitraumes.

Schlussfolgerungen:

Die Studie zeigt eine deutliche Minderung der Glutathionkonzentration in Vollblut bei Patienten im MOV. Die zeitgleiche Minderung des Redox-Status weist auf den persisitierenden oxidativen Stress im MOV hin. Im Gegensatz zur muskelständigen Glutathionkonzentration persistiert diese Glutathtion-Depletion während des gesamten Beobachtungszeitraumes. Bei unauffälliger Konzentration der Glutathion-Vorstufe ?-Glutamylcystein-Konzentration im Plasma und Vollblut schließt ein insuffizientes Angebot aus. Im Gegensatz zu Vollblut weist hingegen Plasma höhere Glutathionkonzentration im Vergleich mit den Kontrollgruppen auf. Die Ursache hierfür bleibt spekulativ.

Kommentar:

Die Ursache des MOV bei septischen Erkrankungsbildern ist trotz umfangreicher Studien bislang noch nicht abschließend geklärt. Die Inhibition der Atmungskette durch eine verminderte Oxidation reaktiver Sauerstoffradikale und Stickstoffoxide u.a. durch reduziertes Glutathion und der hierdurch bedingten verminderten mitochondrialen oxidativen Phosphorylisation ist ein Erklärungsmodell. Die Reduktion endogener Antioxidantien im MOV bei ARDS und Sepsis konnte bereits in verschiedenen Studien gezeigt werden. Auch die Autoren dieser Arbeit beschreiben, dass Patienten mit schwerwiegenden intensivpflichtigen Erkrankungsbildern als Ausdruck eines erhöhten oxidativen Stresses eine signifikante Minderung des muskelständigen reduzierten und gesamten Glutathions als endogenes Antioxidans aufweisen. Diese Minderung korreliert mit dem Grad des Muskelproteinkatabolismus als Ausdruck der zunehmenden Organschädigung. Darüber hinaus zeigte sich ein Zusammenhang einer ansteigenden Gesamtglutathionkonzentration und der klinischen Besserung im SOFA-Score.
In der vorgelegen prospektiven Beobachtungsstudie wird nun der Frage nachgegangen inwiefern die Gesamt-Glutathionkonzentration, die reduzierte Glutathionkonzentration und der resultierende Redox-Status im Vollblut und Plasma sich bei Patienten mit manifestem MOV im zeitlichen Verlauf verhalten, dies vor dem Hintergrund, dass Erythrozyten den Hauptproduzent für Glutathion darstellen.
Ein wesentlicher Nachteil der Studie ist die kleine Patientenzahl mit z.T. unterschiedlichen Erkrankungsbildern, die zur Erhebung der Daten herangezogen wird. Auch wurde der Zeitpunkt des Studieneinschluss mit der Manifestation eines MOV festgelegt. Die Patienten weisen somit eine unterschiedliche Dauer ihres Intensivaufenthaltes auf, obschon aus den Untersuchungen am Skelettmuskel gezeigt werden konnte, dass Patienten mit intensivpflichtigen Erkrankungen ohne MOV bereits eine signifikante Minderung der Glutathionkonzentration und einen erhöhten oxidierten Glutathionanteil aufweisen. Vor diesem Hintergrund erstaunt das relativ einheitliche Ergebnis. Wie auch am Skelettmuskel belegen die Autoren mit diesem Ergebnis, dass oxidativer Stress im MOV, der sich durch den geminderten Redox-Status wiederspiegelt auch im Vollblut nachgewiesen werden kann. Auch können die Autoren die erhöhten Plasmaglutathionspiegel im MOV, die bereits aus anderen Studien bekannt sind reproduzieren. Die Erklärung hierfür, die erhöhte Durchlässigkeit der Erythrozytenmembran für oxidiertes Glutathion, wird aufgrund technischer Probleme nicht belegt und bleibt daher spekulativ.
Aus dem Design der Studie wird aber auch klar, dass ein echter zeitlicher Verlauf nicht abgebildet wird, da es keine Information über den Status vor Einsetzen eines MOV gibt. Auch begrenzen die Autoren den Beobachtungszeitraum ohne erkennbaren Grund auf 15 Tage nach Einsetzen des MOVS. Es wird nicht ersichtlich aus welchem Grund die Zahl der beobachteten Patienten im Verlaufe der Beobachtung von 11 auf 7 sinkt, obschon lediglich 2 Patienten während des Beobachtungszeitraumes sterben und die restlichen neun Patienten sich seitens ihres klinischen Verlaufs nach Angaben der Autoren nicht verbessern. Somit lässt sich eine mögliche Restitution des Glutathions als Antioxidans nicht abbilden, wie sie in den Studien am Skelettmuskel unter klinischer Besserung beschrieben sind. Wurden die Patienten aufgrund einer Stabilisierung oder der persistierend schlechten Organfunktion verlegt? Der Artikel lässt die Beantwortung dieser Frage offen, begründet die Begrenzung des Studienzeitraumes lediglich mit der nicht mehr gegebenen statistischen Aussagekraft bei weiterem Ausscheiden von beobachteten Patienten aus der Studie.
Die Autoren beschreiben anders als am Skelettmuskel eine persistierende Minderung der Glutathionkonzentration im Vollblut im MOV und begründen dies mit der ausbleibenden Besserung des klinischen Verlaufes. Bei Betrachtung des SOFA-Scores zeigen sich dennoch deutliche Unterschiede mit klinischer Verbesserungen einzelner Patienten, deutlich höheren SOFA-Scores bei 2 Patienten sowie versterben zweier Patienten. Vor diesem Hintergrund ist die gegeben Erklärung nicht haltbar, sondern erfordert entsprechende Untersuchungen mit klinischem Fokus und der hierfür erforderlichen Fallzahl.
Insgesamt geben die gewonnen Daten einen begrenzten Einblick in die pathophysiologischen Abläufe im Multiorgansversagen, sind aber für den Neurointensivmediziner in dem gewählten Studienaufbau mit mangelnder zeitlicher Auflösung und fehlender Korrelation mit den klinischen Gesamtverläufen nicht relevant. Mit entsprechender zeitlicher Auflösung und Korrelation mit der Klinik ist aber ein relevanter Einfluß als Prädiktor und Verlaufsparameter des MOV denkbar.

(W. Niesen)