Dechelotte P et al., The French controlled, randomized, double-blind, multicenter study
In: Critical Care Medicine 2006; 34:598-604

BEWERTUNGSSYSTEM

*****    = hervorragende Arbeit
****    = gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
***    = geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
**    = weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
*    = erhebliche Mängel

Zielstellung:

Es sollte der potentielle Vorteil einer Supplementierung mit Glutamin bei totaler parenteraler Ernährung (TPE) bei chirurgischen Intensivpatienten geprüft werden.

Design:

Kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Multicenter-Studie in 16 französischen Kliniken. Die Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert bei einer TPE (ZVK, 37,5 kcal und 1,5 g Aminosäuren pro kg/KG täglich) supplementiert entweder mit (1) L-Alanyl-L-Glutamin-Dipeptid (0,5g / kgKG/Tag = Glutamin-Interventionsgruppe) oder (2) L-Alanin + L-Prolin (0,7g /kgKG/Tag = Kontrollgruppe). Die Gemische wurden zur Aminosäuren und zur Kohlenhydratlösung sowie zu 20% Lipiden gemischt (jeweils pro kg/KG/Tag: Aminosäuren 1,5 g, Glukose 6 g, 1,5 g Lipide) und über 24 Stunden appliziert. Klinisch definierte Endpunkte waren Infektionen, Wundkomplikationen oder Tod; sekundäre Parameter waren verschiedenen metabolische Laborwerte. Eingeschlossen werden sollten zwischen 1996 und 2000 konsekutiv solche Patienten, die mindestens 5 Tage eine TPE erhielten mit einem TISS von >16 und einem SAPS II von >22 Punkten. Ausgeschlossen wurden Patienten mit BMI 35; Schwangerschaft, Stillen, schwerer Herzinsuffizienz, Nieren- und Leberinsuffizienz, Sepsis, metabolischer Azidose, Hypertriglyzeridämie, Schädel-Hirn-Trauma, Steroid- oder Immunsuppressiva-Therapie, HIV-Infektion und Lebenserwartung <7 Tage. Der Gruppenvergleich wurde mittels Chi-Quadrat-Test durchgeführt als "Intention-to-treat-Analyse" und als Protokoll-Analyse.

Resultate:

Im Interventionsarm wurden 58 Patienten, in der Kontrollgruppe 56 Patienten über mindestens 5 Tage behandelt. Unter den insgesamt 114 Patienten waren 38x Polytraumata, 65x OP-Komplikationen (z.B. Peritonitis) und 11x Pankreatitis. Beim Eingang in die Studie unterschieden sich die Patienten der beiden Gruppen nicht in relevanten Parametern. Die Länge der glutaminsupplementierten TPE betrug 6,6 Tage, die der Kontrollgruppe 6,9 Tage. Der Anteil eines komplikationsbelasteten Verlaufes war unter den glutamin-supplementierten Patienten signifikant niedriger mit 41% vs. 61% ebenso wie die Rate nosokomialer Infektionen pro Patient mit 0,45 vs. 0,71. Der Anteil an Wundkomplikationen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Die Anzahl der Todesfälle über einen 6-Monatszeitraum (28% vs. 17%) differierte nicht signifikant. Der positive Effekt auf Infektionen war hauptsächlich auf die signifikant niedrigere Pneumonierate zurückzuführen (10 vs. 19 Ereignisse). Der Median der Beatmungsdauer war zwar in der Glutamingruppe mit 2 Tagen niedriger als in der Kontrollgruppe mit 5 Tagen - allerdings bestanden massive Streuungen (0 bis 148 Beatmungstage). Die Aufenthaltsdauern (ICU, Krankenhaus) waren zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich. Bei den metabolischen Parametern gab es folgende signifikanten Unterschiede: in der Glutamingruppe weniger Hyperglykämien (20 vs. 30 Ereignisse), weniger Insulintherapien (9 vs. 18 Ereignisse) und weniger unerwünschte Nebenwirkungen pro Patient (2,0 vs. 2,8).

Schlussfolgerung:

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine Supplementierung mit Glutamin bei TPE mit einer verminderten Zahl an Infektionskomplikationen und einem verbesserten Glukosemetabolismus einhergeht.

Kommentar:

Glutamin, das ja schon länger als "Immunonutritivum" diskutiert wird, ist die am häufigsten vorkommende freie Aminosäure des Körpers. Eine Supplementierung macht aus theoretisch plausiblen Gründen Sinn vor allem mit dem Ziel einer Reduzierung infektiös-inflammatorischer Reaktionen: im Postaggressionszustand ist der Glutamintransport vom Skelettmuskel zum Splanchnikus und zu den Blutzellen erhöht, wobei gleichzeitig die intrazellulären Glutaminkonzentrationen im Skelettmuskel drastisch absinken. Glutamin hat eine Reihe von Mediatorfunktionen: es ist ein essentielles Substrat für die Proliferation aller Zellen in Zellkultur und eine wichtige Vorstufe für die Bildung von Purinen, Pyrimidinen und Phospholipiden. Ein Glutaminmangel verringert die Proliferation von Lymphozyten nach Mitogenstimulation durch eine Blockierung des Zellzyklus in der G0-G1-Phase. Außerdem verhindert ein Glutaminmangel die späte Lymphozytenaktivierung. Bei Monozyten bewirkt ein Glutaminmangel eine Minderexpression verschiedener Oberflächenmarker und beeinträchtigt die Antigenpräsentation sowie die Phagozytosekapazität. Darüber hinaus ist Glutamin eine wichtige Vorstufe für die Synthese von Glutathion (GSH), es stimuliert die Bildung von «Heat-shock»-Proteinen und ist ein Regulator des Zellvolumens. Zum Einsatz bei der Glutaminsupplementierung können nur stabile Glutamindipeptide kommen, bei denen Glutamin an Alanin (wie das in dieser Studie geprüft Alanylglutamin = Dipeptiven ®) oder an Glyzin (Glyzinglutamin - inkludiert in eine Aminosäurelösung namens Glamin®) gebunden ist. Es gibt eine Reihe von Studien mit einer Glutamin-supplementierten Ernährung im postoperativen Bereich, von denen die meisten positive Effekte zumindest bei Surrogatparametern, zum Teil aber auch bei harten Endpunkten gezeigt hatten. In den wenigen bislang vorliegenden Studien an Intensivpatienten wurde tendenziell eine Verminderung der Infektionskomplikationen und eine Verbesserung der Prognose gefunden, während kein Effekt auf Krankenhausaufenthaltsdauer nachweisbar war. Aufgrund dieser niedrigen Studienzahl bei Intensivpatienten hatte eine Meta-Analyse von Novak et al. (Crit Care Med. 2002, 30:2022-2029) mit 14 ausgewerteten Studien die Schlussfolgerung gezogen, dass bei Intensivpatienten vor allem eine hochdosierte Glutaminsupplementierung mit einer Verminderung der Komplikationsrate und Letalität verbunden sein könnte. Allerdings war nur in einer von Griffith et al. 1997 in Nutrition publizierten Studie über eine marginal signifikante Verbesserung des Langzeitüberlebens berichtet worden. Göters et al. aus Münster haben 2002 in einer Studie bei einer gemischten Gruppe von Intensivpatienten zwar keinen Einfluss einer Glutaminsupplementierung (als Dipeptid L-Alanyl-Glutamin mit 0,2g/kg/Tag Glutamin) auf Kurzzeit-Outcome-Parameter wie Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, Organdysfunktionen, Intensivstations- oder Klinikmortalität gefunden, jedoch war das mittelfristige Überleben der glutamin-supplementierten Patienten (nach 30 Tagen 67% bzw. nach 6 Monaten 40%) eindrucksvoll (p < 0,03) verbessert.
Somit klärt die jetzt neu vorgelegte Studie auch nicht wirklich die Frage nach den Vorteilen einer TPE Supplementierung mit Glutamin, denn es nahmen zwar die ICU-Komplikationen ab - insbesondere von Infektionen - aber es zeigte sich eben kein Vorteil bei der Länge des Intensivaufenthaltes oder der Sterblichkeit. Interessant - in der Studie aber nicht berichtet - wäre die mögliche Einsparung an Kosten z.B. für Antibiotika. Allerdings liegt der Studie auch eine sehr spezielle und dazu auch noch hoch selektierte chirurgische Patientengruppe zugrunde.
Insgesamt ist auch etwas verwunderlich, warum eine 5 Jahre laufende an 16 Intensivstationen durchgeführte Studie nur 114 Patienten rekrutieren konnte (= 1,5 Patient pro Station pro Jahr !). Somit ist auch die Fallzahl dieser Studie bescheiden (vor allem auch angesichts der hohen Streubreite intensivmedizinischer Parameter).
Vielleicht ist bei länger notwendiger TPE ein positiverer Effekt auch mit Auswirkung auf die Sterblichkeit möglich. Die Ergebnisse geben allerdings keinen Anlass, die nicht ganz billige Supplementierung mit Glutamindipeptiden womöglich bei jedem Intensivpatienten einzusetzen. Besonders bei neurologischen Patienten fehlen systematische Daten. Bei hochkatabolen Intensivpatienten mit prolongiertem Krankheitsverlauf und solchen, bei denen eine enterale Ernährung über längeren Zeitraum nicht oder nicht ausreichend möglich ist, ist eine Glutaminsupplementierung wahrscheinlich sinnvoll. In den USA sind Glutamindipeptide nicht zugelassen.


(F. J. Erbguth)