Milbrandt EB, Kersten A, Kong L, Weissfeld L A, Clermont G, Fink MP, Angus DC
In: Critical Care 2005; 33: 226-229

BEWERTUNGSSYSTEM

*****    = hervorragende Arbeit
****    = gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
***    = geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
**    = weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
*    = erhebliche Mängel

Zielstellung:

Bei künstlich beatmeten ICU-Patienten sollte herausgefunden werden, inwieweit der Einsatz von Haloperidol mit einer niedrigeren Sterblich assoziiert ist als bei Patienten ohne Haloperidol.

Design:

Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenanalyse, die diejenigen Patienten verschiedener Intensivstationen des Uniklinikums Pittsburgh umfasste, die mehr als 48 Stunden beatmet wurden. Diejenigen Patienten, die während ihres Aufenthaltes niemals Haloperidol erhielten, wurden als eine Gruppe definiert, diejenigen die mindestens zwei Tage während ihres Aufenthaltes Haloperidol erhielten, formierten die andere Gruppe. Insgesamt wurden auf diese Weise über eine Untersuchungsperiode von einem Jahr (2000-2001) 989 Patienten klassifiziert.. Die intensivmedizinischen Charakteristika der Gruppen wurden dokumentiert und die Gruppen mittels nonparametrischer statistischer Verfahren sowie Regressionsanalysen verglichen.

Wichtige Resultate:

Es wurden 83 Patienten der „Haloperidol-Gruppe“ und 906 Patienten der „Nicht-Haloperidol-Gruppe“ zugeordnet. Die Gruppen zeigten zum Zeitpunkt der Intubation keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Alter, Rasse, Schwere der Erkrankung, Ausmaß der Organdysfunktion und Komorbidität. Die Haloperidol-Gruppe umfasste mehr Männer (67,5% vs. 55,2%), hatte eher eine Lebererkrankung (18.1% vs. 8,1%) und war eher wegen eines nichtoperativen Traumas (12,0% vs. 5,3%) hospitalisiert und hatte in geringerem Maße einen unkomplizierten Diabetes (7,2% vs. 15,9%). Die Haldol-Patienten lagen häufiger in der Transplantations-Intensivstation (31,3% vs. 14,5%) und weniger häufig in der neurologischen Intensivstation (2,4% vs. 11,4%). Die Haldol-Dosis in der entsprechenden Gruppe betrug im Mittel 11,5 mg (+/- 11,6) für 3,5 Tage (+/- 4,6), die aufgeteilt wurden in eine „Low-Dosis-Gruppe“ (0,5 bis 5,0 mg/Tag; N=31) eine „Mittel-Dosis-Gruppe“ (5,1 bis 12,5 mg/Tag, N=26) und eine „Hoch-Dosis-Gruppe“ (>12,5 mg/Tag; N=26).

Im eigentlich erwünschten Zielparameter nämlich der Sterblichkeit zeigte die Haloperidol-Gruppe insgesamt eine signifikant geringere Krankenhaussterblichkeit von 20,5 vs. 36,1%. Dies betraf sowohl die Hoch-Dosis-Gruppe (7,7 vs. 36,1%) und die Mittel-Dosis-Gruppe (15,4% vs. 36,1%), nicht jedoch die Niedrig-Dosis-Gruppe (35,5 vs. 36,1%).
Unterschiede in der Dauer der künstlichen Beatmung (4,3 vs. 5,3 Tage) oder in der Aufenthaltsdauer auf der ICU (14,0 vs. 12,0 Tage) fanden sich nicht. Auch nach einer Kaplan-Meier-Analyse zeigte sich eine signifikant höhere Überlebensrate in der Haloperidol-Gruppe. Mittels einer multivariaten Analyse wurden konfrontierende Variablen berechnet, wobei sich erneut die Variable Haloperidol als assoziiert mit einer signifikant geringeren Sterblichkeit identifizieren ließ.

Schlussfolgerung:

Die Autoren kommen zum Schluss, dass Haloperidol in einem gemischten „Intensiv-Setting“ mit einer signifikant geringeren Hospitalsterblichkeit verbunden ist.

Kommentar:

Die Autoren sind tatsächlich die ersten – wie sie auch stolz berichten – die herausgefunden haben wollen, dass die Gabe von Haloperidol auf einer ICU mit einer geringeren Sterblichkeit der Intensivtherapie verbunden ist. Etwas diffus bleibt allerdings die pathophysiologische Begründung des Einsatzes des Haloperidols und seiner günstigen Wirkung und es werden vage drei Gründe für die potentielle positive Wirkung angeführt:
Zum ersten würde der Haloperidol-Einsatz einen geringeren Sedierungs- und Analgetikabedarf bedeuten, was günstige Auswirkungen haben könnte (wurde jedoch nicht analysiert!). Zum zweiten wird spekuliert, dass die zentral nervöse Dämpfung, die zentral-periphere Reizübertragung positiv im Sinne einer „Stabilisierung“ beeinflussen würde (es bleibt aber die Frage: was wird wie und mit welcher Folge „stabilisiert“?).
Drittens wird unter Verweis auf interessante In-Vitro-Studien eine Reduktion inflammatorischer Mediatoren bewirkt hätten und daher einen günstigen Einfluss auf das Ausmaß der Organdysfunktion haben könnte.
So bestechend und interessant diese Hypothese sein mag, so ist doch diese Studie wirklich nicht in der Lage diese Thesen zu belegen, da viele Fragen ungeklärt sind. So wird nirgends wirklich begründet, warum die eine Gruppe Haloperidol erhalten hat und die andere nun eben nicht und damit ist ein entscheidender Bias für die Studie gelegt. Auch besteht Ereklärungsbedarf für die interessante Tatsache, dass gerade die Patienten der neurologischen ICU viel seltener Haloperidol erhielt – obwohl die Neurologen wohl am ehesten „Umgangssicher“ mit Neuroleptika sein dürften.. Offensichtlich hatte die Neurologen dafür ihre (ungenannten) Gründe. Auch ist die enorm unterschiedliche Gruppen-Größe, die um den Faktor 10 auseinanderliegt, nicht geeignet ein wirklich befriedigendes statistisches Ergebnis zu liefern. Wenn man denn schon unter der Hypothese, dass Haloperidol inflammatorische Mediatoren supprimiert und dadurch weniger Organdysfunktionen auftreten, Daten analysiert, muss man wenigstens eine Angabe machen, ob dies in den beiden Gruppen auch tatsächlich so zu verzeichnen war oder nicht und außerdem sollte man dann Zytokine messen. Weitere offene Fragen: Warum verändert sich zwar die Sterblichkeit – aber nicht die Beatmungsdauer? Warum analysiert man nicht die Todesursachen der beiden Gruppen im Vergleich? Wenig thematisiert werden auch die potentiellen Risiken und Nebenwirkungen einer Neuroleptika-Gabe auf der ICU, insbesondere extrapyramidale Probleme, malignes Neuroleptika-Syndrom und QT-Verlängerungen, die offensichtlich nicht dokumentiert (!) wurden. In einer zeitgleich erschienen Arbeit in Pharmacotherapy (Riker RR, Fraser GL: Adverse events associated with sedatives, analgesics and other drugs that provide patient comfort in the ICU, 2005) wird gerade auf die Negativaspekte des Einsatzes von Neuroleptika auf der ICU verwiesen.
Insgesamt bietet die Arbeit einen interessanten Hinweis auf einen möglichen positiven Aspekt von Neuroleptika auf der ICU, dem unbedingt mit einer randomisierten kontrollierten Studie nachgegangen werden sollte. Allerdings müsste hierzu die Indikation für einen Neuroleptika-Gebrauch auf der Intensivstation genau definiert werden. Kurzum: Idee gut, Bearbeitung schlecht ! Momentan besteht also sicher kein Anlass, dass multipragmatische Analgosedierungs-Management auf der ICU durch undifferenzierte Zugabe von Haloperidol generell „über den Haufen zu werfen“.

(F. Erbguth)